Επιστήμη

Η οκτρεοτίδη ως αντικαρκινικός φαρμακευτικός παράγοντας: Τα δεδομένα έρευνας ομάδας επιστημόνων με επικεφαλής Λαρισαία βιοχημικό

Εικόνα Βιοπληροφορική πρόβλεψη της αλληλεπίδρασης της ογκοπρωτεΐνης β-κατενίνης του Wnt μονοπατιού (γκρι κορδέλες) με το φάρμακο οκτρεοτίδη (πράσινα sticks) και τα πλεονεκτήματα της επανατοποθέτησης στην ογκολογία ενός μη αντινεοπλασματικού φαρμάκου με αντικαρκινικές ιδιότητες που βρίσκεται ήδη στην κυκλοφορία έναντι ενός νεοσχεδιασμένου φαρμάκου με αρχικό σκοπό την εκμετάλλευση της αντικαρκινικής του δράσης.

Ένας ολοένα αυξανόμενος αριθμός φαρμακευτικών παραγόντων που ήδη είναι εμπορικά διαθέσιμοι χαρακτηρίζονται πειραματικά ως πλειοτροπικές ενώσεις των οποίων η θεραπευτικές ιδιότητες επί της παρούσης είναι μάλλον υποεκτιμημένες. Συνεπώς, τα φάρμακα αυτά θα μπορούσαν να «επανατοποθετηθούν» στην καθημερινή κλινική πράξη ώστε να αξιοποιηθεί όλο το φάσμα των δυνατοτήτων τους και να βρουν εφαρμογή και σε διαφορετικό θεραπευτικό πεδίο σε σχέση με την τρέχουσα χρήση τους. Η τακτική αυτή είναι γνωστή στην διεθνή ερευνητική κοινότητα με τον όρο «drug repositioning» ή «drug repurposing». Αυτό έχει διερευνηθεί ευρέως είτε μόνο σε προκλινικό επίπεδο δηλ. σε κυτταρικές σειρές και πειραματόζωα είτε και σε κλινικό επίπεδο για φάρμακα που τώρα χρησιμοποιούνται ως ΜΣΑΦ (μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη), αντιυπερτασικά, φάρμακα κατά του ιού HIV, φάρμακα που αφορούν την αντιμετώπιση μεταβολικών νοσημάτων (υπερχοληστερολαιμία, υπερτριγλυκεριδαιμία και διαβήτης τύπου ΙΙ) αλλά και την παχυσαρκία και την οστεοπόρωση καθώς και για φάρμακα που στον ανεπτυγμένο δυτικό κόσμο η χρήση τους είναι περιορισμένη αφού αφορούν μολυσματικές νόσους που έχουν σχεδόν εξαλειφθεί όπως η ελονοσία που εξαλείφθηκε από την Ευρώπη ήδη από την δεκαετία του 1970. Επιπλέον, η χρήση συγκεκριμένων φαρμάκων που βρίσκονται σε κυκλοφορία θα μπορούσε να επεκταθεί στην θεραπευτική αντιμετώπιση ενός ευρύτερου φάσματος ιστολογικών υποτύπων ανθρώπινων νεοπλασιών. Οι αναξιοποίητες αυτές δυνατότητες δεκάδων φαρμάκων αντανακλούν την αξιοσημείωτη πλειοτροπία που συναντάται σαν φαινόμενο γενικότερα στα βιολογικά συστήματα, χάρη στην οποία μία ένωση επηρεάζει πολλαπλά σηματοδοτικά μονοπάτια στα κύτταρα παρεμβαίνοντας έτσι σε περισσότερες από μία κυτταρικές ή/και φυσιολογικές λειτουργίες.

Η εκμετάλλευση της επανατοποθεσιμότητας συγκεκριμένων φαρμάκων ή η επέκταση της θεραπευτικής τους χρήσης αναμένεται να εξοικονομήσει πολύτιμο χρόνο «από τον ερευνητικό πάγκο στο κομοδίνο του ασθενούς» και μάλιστα ενός καρκινοπαθή ο οποίος επιζητά περισσότερο αποτελεσματικά θεραπευτικά σχήματα με ελαχιστοποιημένες παρενέργειες αφού ως γνωστό η διαδικασία του σχεδιασμού νέων αντικαρκινικών παραγόντων από τα πρώτα βήματα της ταυτοποίησης της δράσης τους in vitro έως τις κλινικές δοκιμές σε εθελοντές και την έγκριση για κυκλοφορία στην αγορά είναι εξαιρετικά χρονοβόρος και κοστοβόρος. Επιπροσθέτως, για τα νέα φάρμακα δεν υπάρχει η κλινική εμπειρία σχετικά με το προφίλ ασφαλείας κι έτσι οι κλινικοί που τα χορηγούν σε ασθενείς τους ουσιαστικά μπαίνουν σε αχαρτογράφητα νερά με τους παράγοντες αυτούς στην προσπάθειά τους να καταπολεμήσουν τον καρκίνο.

Στην προαναφερθείσα κατηγορία των φαρμάκων που η χρήση τους στην ογκολογία θα μπορούσε να επεκταθεί εμπίπτει το φάρμακο οκτρεοτίδη, ένα συνθετικό ανάλογο της ορμόνης σωματοστατίνη, που στην ραδιοεπισημασμένη της εκδοχή σήμερα βρίσκει στο πεδίο της ογκολογίας εφαρμογή στην μεν διάγνωση στην πυρηνική ιατρική για την ανίχνευση όγκων που είναι θετικοί για τον υποδοχείς σωματοστατίνης (νευροενδοκρινείς όγκοι, NETs), το λεγόμενο σπινθηρογράφημα Octreoscan, στην δε θεραπευτική η μη ραδιοεπισημασμένη οκτρεοτίδη χρησιμοποιείται για να απαλύνει τα συμπτώματα που σχετίζονται με υπερέκκριση σε ασθενείς που πάσχουν από εκκριτικούς (ή λειτουργικούς) NETs. Επιπροσθέτως, η ραδιοεπισημασμένη οκτρεοτίδη βρίσκει ογκολογική εφαρμογή ως ραδιοφαρμακευτικός παράγοντας στην λεγόμενη θεραπεία με ραδιοεπισημασμένα πεπτίδια (peptide receptor radionuclide therapy, PRRT) σε όγκους που εκφράζουν υποδοχείς σωματοστατίνης. Πειραματικά όμως δεδομένα στη διεθνή βιβλιογραφία υποδεικνύουν ότι η μη ραδιοεπισημασμένη οκτρεοτίδη διαθέτει άμεση αντικαρκινική δράση σε πληθώρα καρκινικών κυτταρικών και πειραματόζωα καθώς και ενθαρρυντικά αποτελέσματα σε κάποιες κλινικές μελέτες ώστε να είναι πιθανό να χρησιμοποιηθεί στην ογκολογία όχι μόνο στην διάγνωση και στην PRRT στην ραδιοεπισημασμένη της μορφή αλλά και ως αυτό καθαυτό αντικαρκινικό φάρμακο χωρίς ραδιοεπισήμανση για την αντιμετώπιση όγκων μη NETs μέσω πολλαπλών σηματοδοτικών μονοπατιών και όχι απλά μέσω ενεργοποίησης των ογκοκατασταλτικών μονοπατιών υποδοχέων σωματοστατίνης που παλαιόθεν είναι γνωστό να ενεργοποιούνται από το φάρμακο αυτό.

Λαμβάνοντας υπ’ όψιν τα δεδομένα μιας έρευνας που δημοσιεύθηκε το 2009 (Chen et al. 2009) και έδειχνε πως η οκτρεοτίδη ελέγχει την έκφραση 30 γονιδίων που σχετίζονται με το Wnt μονοπάτι το οποίο είναι γνωστό πως συνδέεται με την ανάπτυξη πολυάριθμων τύπων ανθρώπινων νεοπλασιών (τόσο συμπαγών όγκων αλλά και αιματολογικών κακοηθειών), η ερευνητική ομάδα της Δρ. Παναγιώτας Παπανάγνου θεώρησε ενδιαφέρον να διερευνήσει με βιοπληροφορικές μεθόδους την πιθανότητα η οκτρεοτίδη να ελέγχει κάποια από τα προαναφερθέντα μόρια και σε επίπεδο αλληλεπίδρασης. Εάν δηλαδή η οκτρεοτίδη είναι πιθανό να ελέγχει σε πολλαπλά επίπεδα (ρύθμιση γονιδιακής έκφρασης και επιπρόσθετα πιθανός έλεγχος μέσω πρόσδεσης) κάποια από τα Wnt-σχετιζόμενα μόρια της μελέτης του Chen και των συναδέρφων του. Τα αποτελέσματα της in silico ανάλυσης της ομάδας της Δρ Παπανάγνου βάσει του προγράμματος AutoDock Vina έδειξαν ότι τουλάχιστον 12 από τις πρωτεΐνες που κωδικοποιούνται από τα 30 γονίδια της μελέτης του 2009 είναι πιθανό να αλληλεπιδρούν με το φάρμακο οκτρεοτίδη. Στις πρωτεΐνες αυτές είναι ενδιαφέρον πως περιλαμβάνονται μόρια δυο κρίσιμων μεγαλομοριακών συμπλόκων του μονοπατιού Wnt, δηλ. μόρια του λεγόμενου «συμπλόκου καταστροφής της β-κατενίνης» (APC2, β-catenin, GSK-3β and Axin1 or Axin2, βλ. Εικόνα 1) και το σύμπλοκο DKK1-LRP5/6-Kremen1/2 που περιλαμβάνει την πρωτείνη DKK1 η οποία λειτουργεί ως αναστολέας του Wnt. Eπιπλέον προσφέρθηκαν δεδομένα βιοπληροφορικής πρόβλεψης πως η οκτρεοτίδη αλληλεπιδρά με μέλη της οικογένειας Frizzled (FZD4, FZD7, FZD8 and FZD10) που χρησιμεύουν ως υποδοχείς του μορίου Wnt καθώς και με ρυθμιστές της σταθερότητας της β-κατενίνης (SENP2) που μετάγει το σήμα του Wnt από την κυτταρική επιφάνεια στον πυρήνα.

Τα αποτελέσματα της έρευνας αυτής που πρόσφατα ανακοινώθηκαν στο πανελλήνιο 69ο πανελλήνιο συνέδριο της Ελληνικής Εταιρίας Βιοχημείας & Μοριακής Βιολογίας και δημοσιεύθηκαν ακολούθως στο διεθνές έγκριτο περιοδικό OncoTargets and Therapy [Papanagnou et al (2018) Onco Targets Ther. Dec 31;12:319-339] παρακινούν την διεθνή επιστημονική κοινότητα για περαιτέρω διερεύνηση του ρυθμιστικού ρόλου της οκτρεοτίδης στο Wnt μονοπάτι και αξιοποίηση στο έπακρον των προφανώς υποεκτιμημένων θεραπευτικών της ιδιοτήτων που μάλλον αφορούν και την ογκολογία. Η ενδεχόμενες αυτές αλληλεπιδράσεις του φαρμάκου με πρωτεΐνες του Wnt μονοπατιού μένει να τεκμηριωθούν πειραματικά και να διερευνηθεί ο λειτουργικός τους αντίκτυπος, Με δεδομένο ωστόσο πως ήδη βρίσκονται με ενθαρρυντικά αποτελέσματα υπό κλινική διερεύνηση μονοκλωνικά αντισώματα που στοχεύουν στην DKK1, η εξέταση της ενδεχόμενης επανατοποθέτησης της οκτρεοτίδης στην ογκολογία ως πολλαπλού ρυθμιστή του Wnt μονοπατιού –με την μελέτη της ομάδας της Δρ. Παπανάγνου να ενισχύει την υπόθεση αυτή– αποτελεί σαφέστατα μια επιστημονική πρόκληση στο σταυροδρόμι των Βασικών και Κλινικών Επιστημών.

Το link της δημοσίευσης στην βιβλιογραφική βάση δεδομένων βιοϊατρικών επιστημών των Η.Π.Α. Pubmed:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30643430

 

Προηγούμενο ΆρθροΕπόμενο Άρθρο

Μοιραστείτε το